Tomasz Gnatowski, Remigiusz Bernaciak, Andrzej Marek Winnicki

Optymalizacja sporządzania czopków-zawiesin z metronidazolem metodą wylewania w recepturze aptecznej z uwzględnieniem wpływu parametrów technologicznych na jednolitość masy czopków or
2026-01-30

Przedmiot badań. Sporządzanie czopków-zawiesin w warunkach receptury aptecznej stanowi jedno z najtrudniejszych wyzwań technologicznych. Kluczowym problemem w tym procesie jest ryzyko sedymentacji nierozpuszczalnej substancji czynnej w stopionym podłożu. Niekontrolowana sedymentacja cząstek prowadzi do nierównomiernego rozkładu leku w poszczególnych jednostkach dawkowania w obrębie serii, skutkując otrzymaniem preparatu o zróżnicowanej dawce. W przypadku leków o silnym działaniu lub wąskim indeksie terapeutycznym, brak homogenności bezpośrednio zagraża bezpieczeństwu farmakoterapii, stwarzając ryzyko podania dawki subterapeutycznej lub toksycznej. Mimo dogłębności omówienia tego problemu w fachowej literaturze zachodnioeuropejskiej, kwestia ta nie została dotychczas szeroko omówiona w literaturze krajowej.

Cel badań. Głównym celem pracy była wieloaspektowa ocena wpływu wybranych parametrów technologicznych oraz technik sporządzania na jakość czopków z metronidazolem wykonywanych metodą wylewania na bazie masła kakaowego. Badanie miało na celu zidentyfikowanie przyczyn zmienności dawki oraz opracowanie zoptymalizowanego protokołu sporządzania, który gwarantowałby spełnienie rygorystycznych wymagań farmakopealnych dotyczących jednolitości masy i zawartości w warunkach aptecznych.

Materiały i metody. Badaniem objęto analizę porównawczą jedenastu metod sporządzania czopków, różniących się pięcioma parametrami: stopniem rozdrobnienia substancji czynnej (bardzo miałko rozdrobniona – ≤ 125 µm vs. nierozdrobniona), temperaturą wylewania masy czopkowej (28°C vs. 34°C), wielkością naddatku technologicznego (brak, 10% naddatek procentowy, naddatek ilościowy odpowiadający masie 2, 3 lub 5 czopków), techniką wylewania (kolejne wypełnianie gniazd formy do pełna vs. technika dopełniania) oraz procedurą mieszania podczas wylewania (brak mieszania vs. mieszanie co trzeci czopek). Wariant z substancją nierozdrobnioną uwzględniono w celach porównawczych, aby zweryfikować eksperymentalnie skalę niejednorodności dawki wynikającą z potencjalnego błędu w sztuce recepturowej polegającej na nieprzeprowadzeniu procesu proszkowania. Dla każdej metody sporządzono trzy niezależne serie po 12 czopków. Jakość końcowego produktu weryfikowano poprzez ocenę wizualną, badanie jednolitości masy oraz oznaczanie zawartości metronidazolu. Kluczowym kryterium oceny była jednolitość jednostek preparatów dawkowanych, wyrażona wartością akceptacji (AV), dla której przyjęto farmakopealne kryterium akceptacji serii w przypadku AV ≤ 15,0.

Wyniki. Przeprowadzone analizy wykazały znaczne różnice w jakości czopków w zależności od przyjętej technologii. Metody oparte na naddatku procentowym (10%) okazały się nieodpowiednie dla małych serii (n = 12), prowadząc do uzyskania w ostatnich wylewanych czopkach zawartości metronidazolu przekraczające 139–159% deklarowanej dawki, co skutkowało wysoką wartością AV (26,4–42,8). Podobne nieprawidłowości odnotowano dla techniki dwuetapowego dopełniania form, która generowała czopki o zaniżonej masie i wadach strukturalnych. Podwyższenie temperatury wylewania do 34°C skutkowało pękaniem czopków i AV > 22, natomiast brak rozdrobnienia substancji czynnej prowadził do AV ≈ 59,3. Zidentyfikowano, że kluczowym warunkiem zapewniającym jednolitość jest zastosowanie naddatku ilościowego (masa 2–5 czopków). Czopki charakteryzujące się najniższą wartością akceptacji (AV < 5,0) oraz precyzyjną masą czopków, uzyskano wyłącznie przy jednoczesnym zastosowaniu: rozdrabniania (≤125 µm), temperatury wylewania 28°C, mieszania co trzeci czopek oraz naddatku ilościowego rzędu 3–5 czopków.

Wnioski. Uzyskanie czopków-zawiesin o jakości zgodnej z wymaganiami Farmakopei Polskiej XIII wymaga ścisłej standaryzacji procesu aptecznego. Wykazano, że naddatek procentowy (10%) jest niewłaściwy dla małych serii czopków i musi zostać zastąpiony naddatkiem ilościowym (minimum masa 2 czopków, optymalnie 3–5), który efektywnie eliminuje wpływ sedymentacji na końcowe jednostki dawkowania. Bezwzględnie wymagane jest również stosowanie substancji zawieszanych o odpowiednim rozdrobnieniu oraz prowadzenie procesu wylewania w temperaturze 28°C przy zachowaniu regularnego mieszania.

Słowa kluczowe: czopki, metronidazol, lek recepturowy, kontrola jakości, technologia farmaceutyczna.

© Farm Pol, 2025, 81(7): 391–404

Optimization of the preparation of metronidazole suspension suppositories by the pouring method in extemporaneous compounding, considering the influence of technological parameters on uniformity of mass and content uniformity

Subject of Study. The preparation of suspension suppositories in pharmaceutical compounding constitutes one of the most significant technological challenges. A key issue in this process is the risk of sedimentation of the insoluble active ingredient within the molten base. Uncontrolled particle sedimentation leads to an uneven distribution of the drug across individual dosage units within a batch, resulting in a product with variable dosing. In the case of potent drugs or those with a narrow therapeutic index, this lack of homogeneity poses a direct threat to the safety of pharmacotherapy, creating a risk of administering subtherapeutic or toxic doses. Despite being extensively discussed in professional Western European literature, this issue has not yet been widely addressed in Polish literature.

Objective of the Study. The main objective of the study was a multifaceted evaluation of the influence of selected technological parameters and preparation techniques on the quality of metronidazole suppositories prepared by the fusion method using a cocoa butter base. The study aimed to identify the causes of dosage variation and to develop an optimized preparation protocol that would guarantee compliance with rigorous pharmacopoeial requirements regarding uniformity of mass and content in pharmacy practice settings.

Materials and Methods. The study involved a comparative analysis of eleven suppository preparation methods, differing in five parameters: degree of active substance comminution (very finely powdered – ≤ 125 µm vs. uncomminuted), pouring temperature of the suppository mass (28°C vs. 34°C), size of technological excess (none, 10% percentage excess, quantitative excess corresponding to the mass of 2, 3, or 5 suppositories), pouring technique (successive filling of mold cavities to the brim vs. topping-up technique), and stirring procedure during pouring (no stirring vs. stirring every third suppository). The variant with uncomminuted substance was included for comparative purposes to experimentally verify the scale of dose inhomogeneity resulting from a potential compounding error consisting of failure to perform the powdering process. Three independent batches of 12 suppositories were prepared for each method. The quality of the final product was verified through visual assessment, uniformity of mass testing, and metronidazole content determination. The key assessment criterion was the uniformity of dosage units, expressed as the Acceptance Value (AV), for which the pharmacopoeial batch acceptance criterion of AV ≤ 15.0 was adopted.

Results. The conducted analyses revealed drastic differences in suppository quality depending on the applied technology. Methods based on a percentage excess (10%) proved unsuitable for small batches (n = 12), leading to metronidazole content in the last poured suppositories exceeding 139–159% of the declared dose, which resulted in a high AV (26.4–42.8). Similar irregularities were observed for the two-stage topping-up technique, which generated suppositories with reduced mass and structural defects. Increasing the pouring temperature to 34°C resulted in suppository cracking and an AV > 22, while the lack of active substance comminution led to an AV ≈ 59.3. It was identified that the application of a quantitative excess (mass of 2–5 suppositories) is the key mechanism ensuring uniformity. Suppositories characterized by the lowest acceptance value (AV < 5.0) and precise mass were obtained exclusively with the simultaneous application of: comminution (≤ 125 µm), a pouring temperature of 28°C, stirring every third suppository, and a quantitative excess of 3–5 suppositories.

Conclusions. Obtaining suspension suppositories of quality compliant with the requirements of the Polish Pharmacopoeia XIII necessitates strict standardization of the compounding process. It was demonstrated that a percentage excess (10%) is inadequate for small suppository batches and must be replaced by a quantitative excess (minimum mass of 2 suppositories, optimally 3–5), which effectively eliminates the impact of sedimentation on the final dosage units. It is also mandatory to use suspended substances of appropriate particle size and to conduct the pouring process at 28°C with regular stirring.

Keywords: suppositories, metronidazole, compounded drug, quality control, pharmaceutical technology.

© Farm Pol, 2025, 81(7): 391–404