Anna Gołkowska, Aleksandra Dyba, Marta Kozakiewicz, Karol P. Nartowski

Kokrystalizacja w matrycach polimerowych jako przykład ciągłej i skalowalnej metody otrzymywania kokryształów farmaceutycznych w skali przemysłowej
2021-04-08

Kokryształy to krystaliczne ciała stałe, złożone z co najmniej dwóch molekuł, które łączą się ze sobą w stosunku stechiometrycznym za pomocą wiązań niejonowych. Jeśli przynajmniej jeden ze składników stanowi substancja czynna farmakologicznie (API), można mówić o kokrysztale farmaceutycznym. Są one przedmiotem zainteresowania środowiska akademickiego i przemysłu farmaceutycznego, ponieważ oferują poprawę właściwości fizykochemicznych, mechanicznych czy farmakokinetycznych API, przy zachowaniu jej działania terapeutycznego. Na rynku są obecnie dostępne produkty lecznicze zawierające kokryształy farmaceutyczne.

Pomimo szeregu opisanych metod otrzymywania kokryształów, wskazanie technik, które byłyby odpowiednie do zastosowań przemysłowych wciąż stanowi wyzwanie. Wśród pożądanych cech zwraca się uwagę na ich skalowalność, ciągłość i redukcję zużycia rozpuszczalników w procesie (tzw. „Zielona Chemia”).

Poniższa praca wskazuje kluczowe parametry, które należy wziąć pod uwagę podczas wyboru metody kokrystalizacji oraz opisuje metody ciągłe, takie jak: ekstruzja topliwa, kokrystalizacja w matrycach polimerowych czy chłodzenie rozpyłowe wraz z ich możliwościami i ograniczeniami.

Spośród mechanochemicznych metod otrzymywania kokryształów, kokrystalizacja w matrycach polimerowych (MAC) jako technika ciągła, jednoetapowa i niewykorzystująca rozpuszczalnika wydaje się być odpowiednia do ich produkcji na skalę przemysłową. Oferuje ona szerokie możliwości modyfikowania parametrów procesu (m.in. temperatury, szybkości podawania, szybkości obrotu ślimaka i jego konfiguracji czy typu ekstrudera), co pozwala na poprawę wydajności procesu i otrzymanie wysokiej jakości produktu. Dodatek polimeru wspomaga ekstruzję i pozwala obniżyć temperaturę procesu, aby uniknąć rozkładu substancji termolabilnych, a kokryształy zawieszone w matrycach polimerowych mogą prezentować poprawę profilu uwalniania API czy jej kompresowalności. Dodatkowo, proces może być sprzężony z narzędziami technologii analizy procesów (PAT), aby w czasie rzeczywistym dostarczać informacji o przebiegu procesu, co pozwala na wczesne reagowanie na zmiany jakości otrzymywanego produktu.

Słowa kluczowe: kokryształy farmaceutyczne, metody ciągłe, metody skalowalne, ekstruzja topliwa, kokrystalizacja w matrycy polimerowej, mechanochemia.

© Farm Pol, 2021, 77(3): 123–133

Matrix Assisted Cocrystallization as an example of continuous and scalable method of obtaining pharmaceutical cocrystals on an industrial scale

Cocrystals can be defined as crystalline solids composed of at least two compounds in a stoichiometric ratio which interact nonionically. When one of the components is an active pharmaceutical ingredient (API) the term ‘pharmaceutical cocrystal’ could be applied. These are the subject of interest in academic and industrial research as they offer better control over physicochemical, mechanical and pharmacokinetic properties of API while its therapeutic activity remains intact. Commercial success of this approach can be confirmed by the number of marketed pharmaceutical cocrystal drug forms.

Despite the range of cocrystallization methods introduced, it is challenging to propose a technique meeting industrial requirements such as scalability or continuousness of the process with respect to ‘green chemistry’ principles being reduction of solvents use.

This paper covers the criteria of cocrystallization method selection and presents techniques potentially applicable for large-scale synthesis of pharmaceutical cocrystals such as Hot Melt Extrusion, Matrix Assisted Cocrystallization and spray congealing with advantages and limitations of those.

Within mechanochemical methods of obtaining cocrystals, Matrix Assisted Cocrystallization (MAC) is a promising candidate for industrial-scale use as it is a continuous, one-step, solvent-free technique offering high control over process parameters (e.g. temperature, feed rate, screw speed, screw configuration, extruder type) in order to increase the efficiency of the synthesis and provide high quality product. The addition of polymer facilitates the extrusion and enables conducting the process at lower temperature to prevent degradation of thermolabile substances. Furthermore, cocrystals embedded in polymeric matrix can exhibit the improvement of dissolution rate or compressibility. Additionally, the MAC can be coupled with Process Analytical Technology (PAT) tools to provide real-time data for manufacturing process monitoring and control of product quality.

Keywords: pharmaceutical cocrystals, continuous methods, scalable methods, Hot Melt Extrusion, Matrix Assisted Cocrystallization, mechanochemistry.

© Farm Pol, 2021, 77(3): 123–133