Ewelina Mundzik-Janczarska, Andrzej Stańczak
Interakcje i niezgodności pomiędzy substancją czynną a substancją pomocniczą
2021-08-28
Substancje pomocnicze są ważnymi składnikami gotowego produktu leczniczego. Pełnią one wiele ważnych funkcji, służą jako wypełniacze, substancje smarujące, substancje rozsadzające, stabilizatory, emulgatory itp., a ich obecność w formulacji jest niezbędna. Ułatwiają procesy technologiczne oraz poprawiają biodostępność substancji leczniczej. Ich właściwy dobór jest niezbędny dla otrzymania produktu końcowego o odpowiednich właściwościach fizykochemicznych. Substancje pomocnicze nie są związkami obojętnymi. Ulegają wielu interakcjom z substancją leczniczą. Wystąpienie interakcji chemicznych, będących konsekwencją chemicznej reakcji substancji czynnej z substancją pomocniczą lub jej zanieczyszczeniami może prowadzić do rozpadu substancji leczniczej (w tym do powstania toksycznych produktów rozpadu) lub zmniejszenia jej właściwości terapeutycznych. Przykładem reakcji o podłożu chemicznym są reakcje z cząsteczkami wody (w tym hydroliza), utlenianie, izomeryzacja oraz inne złożone reakcje chemiczne, takie jak reakcje Maillarda. Interakcje fizyczne, w których dochodzi do zmian parametrów fizykochemicznych, takich jak: rozpuszczalność, zmiany smaku, zapachu czy barwy, prowadzą do zmian biodostępności substancji leczniczej. Fizyczne interakcje substancji leczniczej z substancjami pomocniczymi (adsorpcja czy tworzenie kompleksów i inne) są powszechnie wykorzystywane w przemyśle farmaceutycznym, np. do poprawy rozpuszczalności substancji lipofilnych, osiągając tym samym wyższą biodostępność. Niekiedy są one niezamierzone, a wystąpienie tych zjawisk może mieć niepożądany wpływ na produkt końcowy (zmiana barwy, smaku czy zapachu, utrudnione uwalnianie substancji czynnej z kompleksu z substancją pomocniczą). Substancje pomocnicze mogą wpływać również na metabolizm leku poprzez wzmacnianie lub hamowanie aktywności cytochromu P450 i glikoproteiny P. Dodatkowo, podlegają także licznym interakcjom z płynami ustrojowymi. Zanieczyszczenia substancji pomocniczych stanowią ważny aspekt podczas doboru składników formulacji. Do najczęściej występujących zanieczyszczeń substancji pomocniczych zaliczamy tlenki, aldehydy, kwasy i metale. Substancje te są z reguły wysoce reaktywne, dlatego też ich obecność stanowi często przyczynę wystąpienia niezgodności. W celu minimalizacji wystąpienia interakcji, wykonuje się tak zwane badania zgodności formulacji, a najskuteczniejsze jest zastosowanie kombinacji metod termoanalitycznych i nie termoanalitycznych (spektroskopowych, chromatograficznych). Obecnie na świecie brakuje ujednoliconych wymagań regulacyjnych dla substancji pomocnicznych, jednakże dążeniem do harmonizacji zajmują się takie organizacje jak IPEC.
Słowa kluczowe: interakcje, substancja czynna, substancja pomocnicza, niezgodności, zanieczyszczenia.
© Farm Pol, 2021, 77 (6): 372–381
Interactions and incompatibilities between the active ingredient and the excipient
Excipients are important components of the final medicinal product. They perform many important functions as fillers, lubricants, disintegrating agents, stabilizers, emulsifiers, etc., and their presence in the formulation is essential. They facilitate the technological process and improve the drug bioavailability. Their proper selection is necessary to obtain the final product with appropriate physicochemical properties. The excipients are not inert compounds. They undergo many interactions with the drug. The occurrence of chemical interactions as a consequence of the chemical reaction of the active substance with the excipient or its impurities can lead to degradation of the drug (including the formation of toxic degradation products) or reduction of its therapeutic properties. Examples of chemical reactions are reactions with water molecules (including hydrolysis), oxidation, isomerization, and other complex chemical reactions such as Maillard reactions. Physical interactions involving changes in physicochemical parameters such as solubility, alteration in flavor, odor, or color lead to changes in the bioavailability of the drug. Physical drug-excipient interactions (adsorption or complex formation, etc.) are commonly used in the pharmaceutical industry e.g., to improve the solubility of lipophilic substances, thus achieving higher bioavailability. Sometimes they are unintentional, and the occurrence of these phenomena may have a detrimental effect on the final product (changes in color, odor, or flavor, difficult drug release from the excipient complex). Excipients may also affect the drug metabolism by enhancing or inhibiting the activity of cytochrome P450 and P-glycoprotein. In addition, they are also subject to a number of interactions with body fluids. The impurities of excipients are an important aspect of the formulation. The most common impurities are oxides, aldehydes, acids, and metals. Usually, these substances are highly reactive. Therefore, their presence is often the cause of incompatibility. In order to minimize the occurrence of interactions, so-called formulation compatibility tests are performed, and the most effective is the combination of thermoanalytical and non-thermoanalytical (spectroscopic, chromatographic) methods of analysis. Currently, there are no globally harmonized regulatory requirements for excipients, however, organizations such as IPEC are working towards harmonization.
Keywords: interactions, active pharmaceutical ingredient, excipient, incompatibilities, impurities.
© Farm Pol, 2021, 77 (6): 372–381