Bartosz Wojdyła, Monika Marcinkowska, Marcin Kołaczkowski

Celowana degradacja białek wykorzystująca oś endosom-lizosom jako nowy koncept farmakologiczny w modulacji funkcji białek zewnątrzkomorkowych

 

2025-05-16

Przedmiot badań. Celowana degradacja białek (TPD) stanowi nowatorskie podejście w terapii celowanej, które wykorzystuje endogenne mechanizmy degradacji komórkowej do eliminacji białek patologicznych. W przeciwieństwie do klasycznych inhibitorów, które działają poprzez blokowanie aktywności enzymatycznej lub interakcji białko-białko, strategie TPD umożliwiają całkowite usunięcie białka docelowego. Koncepcja ta, początkowo rozwijana w oparciu o system ubikwityna-proteasom (PROTACs), została rozszerzona o strategie degradacji białek zewnątrzkomórkowych (eTPD), wykorzystujące szlak endosom-lizosom.

Cel badań. Celem niniejszej pracy jest przegląd piśmiennictwa dotyczącego strategii eTPD, od momentu jej powstania w 2019 r., ze szczególnym uwzględnieniem mechanizmów działania oraz potencjalnych zastosowań terapeutycznych. Omówiono zarówno klasyczne podejście oparte na receptorach LTR (ang. Lysosome Targeting Receptors), jak i alternatywne strategie, takie jak MONOTAB, które ulegają samoistnej endocytozie. Przeanalizowano również wyzwania związane ze sposobem określania aktywności farmakologicznej oraz parametrów farmakokinetycznych.

Materiał i metody. Przegląd piśmiennictwa został przeprowadzony w bazach Scopus oraz MEDLINE, gdzie wyszukiwano artykuły zawierające słowa kluczowe: „lysosomal”, „protein degradation” oraz „extracellular protein degradation”. W analizie uwzględniono publikacje o charakterze eksperymentalnym, obejmujące wyniki badań przeprowadzonych z wykorzystaniem modeli in vitro i/lub in vivo, a także artykuły przeglądowe. Z analizy wykluczono streszczenia konferencyjne, listy do redakcji, komentarze i opinie.

Wyniki. Celowana degradacja białek zewnątrzkomórkowych opiera się na trzech głównych mechanizmach: 1) wykorzystaniu receptorów LTR do inicjacji endocytozy, 2) zastosowaniu strategii umożliwiających transcytozę (np. TransMoDE) oraz 3) wykorzystaniu nanocząstek, które samoistnie ulegają endocytozie (np. MONOTAB). Spośród tych strategii największe zainteresowanie wzbudza pierwsza, bazująca na receptorach LTR, takich jak CI-M6PR, ASGPR, LRP-1 czy receptory zmiatacze SR. Badania eksperymentalne wykazały skuteczność tej technologii w degradacji białek istotnych dla progresji nowotworów (np. PD-L1, VEGF, MMP-9) oraz białek związanych z chorobami neurodegeneracyjnymi (np. β-amyloid). Potwierdzono również skuteczność terapeutyczną niektórych strategii eTPD w modelach zwierzęcych, m.in. w leczeniu czerniaka i nowotworów przewodu pokarmowego.

Wnioski. Technologia eTPD stanowi obiecującą strategię terapeutyczną, pozwalającą na eliminację patologicznych białek, które nie posiadają klasycznych miejsc wiążących dla inhibitorów. Selektywność strategii eTPD może być modulowana przez specyficzną ekspresję receptorów LTR w określonych tkankach, co umożliwia precyzyjne ukierunkowanie terapii. Pomimo istniejących wyzwań, takich jak ograniczona liczba danych farmakokinetycznych oraz potencjalne ryzyko immunogenności, dalszy rozwój tej technologii może zrewolucjonizować leczenie chorób nowotworowych, autoimmunologicznych oraz neurodegeneracyjnych.

Słowa kluczowe: celowana degradacja białek, oś endosom-lizosom, degradacja białek zewnątrzkomórkowych, endocytoza, transcytoza.

© Farm Pol, 2024, 80(11): 723–737

Targeted Protein Degradation via the Endosome–Lysosome Pathway: A Novel Pharmacological Strategy for Modulating Extracellular Protein Function

Research subject. Targeted protein degradation (TPD) represents an innovative therapeutic approach that harnesses endogenous cellular degradation pathways to eliminate pathogenic proteins. Unlike classical inhibitors, which function by blocking enzymatic activity or protein-protein interactions, TPD strategies enable complete removal of target proteins. Initially developed within the ubiquitin-proteasome system (e.g., PROTACs), this concept has been extended to extracellular protein degradation (eTPD), leveraging the endosome-lysosome axis.

Objective of the Research. This article provides a comprehensive review of eTPD strategies since their inception in 2019, with a particular focus on mechanistic insights and potential therapeutic applications. Both receptor-mediated degradation via lysosome-targeting receptors (LTRs) and alternative approaches, such as MONOTAB, which undergo receptor-independent endocytosis, are discussed. Additionally, challenges related to pharmacological activity assessment and pharmacokinetic profiling are analyzed.

Materials and Methods. A literature search was conducted in Scopus and MEDLINE using keywords including “lysosomal”, “protein degradation”, and “extracellular protein degradation”. The analysis included peer-reviewed experimental studies reporting results from in vitro and/or in vivo models, as well as review articles. Conference abstracts, letters to the editor, commentaries, and opinion pieces were excluded.

Results. Extracellular protein degradation is facilitated through three primary mechanisms: 1) receptor-mediated endocytosis via LTRs, 2) transcytosis-based strategies (e.g., TransMoDE), and 3) receptor-independent endocytosis via nanoparticles (e.g., MONOTAB). Among these, the LTR-based approach, which exploits receptors such as CI-M6PR, ASGPR, LRP-1, and scavenger receptors (SRs), has garnered the most attention. Experimental studies have demonstrated the efficacy of this technology in degrading proteins implicated in tumor progression (e.g., PD-L1, VEGF, MMP-9) and neurodegenerative disorders (e.g., b-amyloid). Some eTPD strategies have also exhibited therapeutic efficacy in animal models, including melanoma and gastrointestinal malignancies.

Conclusions. eTPD represents a promising therapeutic modality capable of eliminating disease-associated extracellular proteins that lack conventional ligand-binding pockets. The selectivity of eTPD strategies can be modulated by the tissue-specific expression of LTRs, enabling precise therapeutic targeting. Despite existing challenges, such as limited pharmacokinetic data and potential immunogenicity concerns, the continued development of eTPD technologies holds the potential to revolutionize treatments for cancer, autoimmune diseases, and neurodegenerative disorders.

Keywords: targeted protein degradation, endosome-lysosome axis, extracellular protein degradation, endocytosis, transcytosis.

© Farm Pol, 2024, 80(11): 723–737