Katarzyna Pańczyk-Straszak, Karolina Klesiewicz, Paweł Zajdel

Aktualne tendencje w walce z antybiotykoopornością – przegląd wybranych strategii w zaawansowanych badaniach przedklinicznych i klinicznych

 

2025-07-23

Przedmiot badań. Jednym z głównych problemów współczesnej medycyny jest narastająca oporność drobnoustrojów na antybiotyki, w wyniku której dochodzi do wzrostu liczby niepowodzeń terapeutycznych i zgonów pacjentów. W związku z tym intensyfikowane są badania nad nowymi strategiami leczenia zakażeń wywołanych przez bakterie o wysokim potencjale do nabywania i rozwijania oporności na antybiotyki.

Cel badań. Celem pracy było przedstawienie wybranych osiągnięć z lat 2015–2025 w obszarze strategii zwalczania antybiotykooporności, ze szczególnym uwzględnieniem rozwiązań opartych na wykorzystaniu związków małocząsteczkowych o potwierdzonej skuteczności w badaniach klinicznych oraz zaawansowanych badaniach przedklinicznych.

Materiał i metody. Dokonano przeglądu literatury naukowej oraz badań klinicznych w oparciu o publikacje z lat 2015–2025. Źródła literaturowe wyszukiwane były przy użyciu baz PubMed oraz Scopus, natomiast dane dotyczące badań klinicznych pozyskiwano z rejestru ClinicalTrials.gov.

Wyniki. Przeanalizowane dane wykazały, że aktualnie rozwijane strategie terapeutyczne, ukierunkowane na zwalczanie oporności bakterii, koncentrują się wokół trzech głównych podejść: rozwoju nowych cząsteczek o działaniu bakteriobójczym lub bakteriostatycznym, terapii antywirulentnych, czyli ukierunkowanych na neutralizację czynników wirulencji, oraz metod wykorzystujących mechanizmy biologiczne bakterii, w tym strategii dostarczania leków i selektywnej degradacji białek.

Pierwszym, obiecującym kierunkiem badań są peptydy o aktywności przeciwbakteryjnej, jednak ich zastosowanie kliniczne ogranicza niska biodostępność i wysoka toksyczność. Celem poprawienia właściwości farmakologicznych, rozwijane są małocząsteczkowe peptydy i peptydomimetyki, które uszkadzają błonę komórkową bakterii (np. brilacydyna), jak i krótkie cykliczne peptydy, takie jak zosurabalpina, oddziałujące z białkami odpowiedzialnymi za transport lipopolisacharydu w błonie komórkowej.

Kolejną strategią terapeutyczną wobec zakażeń wielolekoopornymi bakteriami są związki skierowane przeciwko czynnikom zjadliwości drobnoustrojów a nie zahamowaniu ich namnażania. Dzięki temu minimalizowana jest presja selekcyjna, co przekłada się na mniejsze ryzyko powstawania i rozprzestrzeniania szczepów opornych. Obecnie postuluje się zastosowanie tej grupy związków jako alternatywnej strategii walki z bakteriami – obok standardowej terapii bakteriobójczej lub bakteriostatycznej (np. GSK3882347, fluorotiazynon, MAS-19).

Przeciwdziałanie rozwojowi antybiotykooporności opiera się również na wykorzystaniu naturalnych procesów zachodzących w komórkach bakteryjnych. Zdolność bakterii do pozyskiwania żelaza z otoczenia za pomocą sideroforów stanowi kluczowy mechanizm ich przeżycia i zjadliwości, co czyni ten proces atrakcyjnym celem nowoczesnych strategii przeciwdrobnoustrojowych. Strategia tzw. „konia trojańskiego” polega na wykorzystaniu koniugatów klasycznych antybiotyków oraz syntetycznych sideroforów. Na przykład, cefiderokol wiąże się z receptorami błonowymi komórki bakteryjnej, a następnie jest aktywnie transportowany do wnętrza komórki. Koncepcja koniugatów znajduje także zastosowanie w połączeniach antybiotyków z przeciwciałami oraz peptydami o działaniu przeciwbakteryjnym.

W ostatnich latach opracowano także prokariotyczny odpowiednik metody celowanej degradacji białek, znany jako technologia BacPROTAC. Umożliwia ona projektowanie związków aktywujących specyficzne mechanizmy degradacji komórek prokariotycznych, ukierunkowane na wybrane białka bakteryjne. Tego typu podejście daje szansę na bardziej selektywną eradykację wybranych mikroorganizmów, w tym tych wykazujących oporność na aktualnie dostępne leki przeciwbakteryjne.

Wnioski. Problem antybiotykooporności stanowi jedno z najpoważniejszych wyzwań dla współczesnej medycyny i farmacji. Aktualnie w fazie zaawansowanych badań przedklinicznych i klinicznych znajdują się małocząsteczkowe peptydy i peptydomimetyki, związki antywirulentne, koniugaty antybiotyków, a także substancje ukierunkowane na degradację kluczowych białek bakteryjnych. Sposoby te budzą nadzieję na opracowanie i zatwierdzenie w przyszłości nowych leków przeciwbakteryjnych, charakteryzujących się mniejszym ryzykiem rozwoju oporności, co może stanowić istotny krok w przeciwdziałaniu globalnemu problemowi oporności na dostępną farmakoterapię zakażeń bakteryjnych.

Słowa kluczowe: antybiotykooporność, peptydomimetyki, koniugaty, czynniki wirulencji, PROTAC.

© Farm Pol, 2024, 80(12): 803–815

Current trends in the fight against antibiotic resistance: a review of selected strategies in advanced preclinical and clinical studies

Research subject. Antimicrobial resistance is a current challenge in modern medicine, potentially leading to patient deaths from infections caused by drug-resistant bacteria. In response, new treatment strategies are being explored to combat infections caused by bacteria with a high capacity to acquire and develop resistance to antibiotics.

Research objective. The aim of the study was to present selected recent advances in strategies to combat antibiotic resistance, with particular emphasis on approaches based on the use of small-molecule compounds with proven efficacy in clinical trials or in advanced preclinical research.

Materials and methods. A review of scientific literature and clinical trials published between 2015 and 2025 was conducted. Literature sources were searched using the PubMed and Scopus databases, while information on clinical trials was obtained from the ClinicalTrials.gov registry.

Results. Antibacterial peptides represent a promising research direction; however, their clinical application is limited by low bioavailability and high toxicity. In response, a range of compounds is currently being developed, including small-molecule peptides and peptidomimetics that disrupt bacterial cell membranes (e.g., brilacidin), as well as short cyclic peptides such as zosurabalpin, which interact with recently identified proteins responsible for lipopolysaccharide transport across the cell membrane.

Antivirulence compounds, initially used to treat life-threatening diseases driven by virulence factors, are now being proposed for broader use as a third strategy in combating bacterial infections - alongside bactericidal and bacteriostatic therapies (e.g., GSK3882347, fluorothiazinone).

Counteracting the development of antibiotic resistance also involves the use of natural processes occurring within bacterial cells. The so-called "Trojan horse" strategy employs conjugates of traditional antibiotics and synthetic siderophores - chelating agents secreted by bacteria to capture iron ions. For example, cefiderocol binds to membrane receptors of bacterial cells and is subsequently actively transported into the cell. The concept of conjugates is also used in the development of antibiotic-antibody and antibiotic-peptide hybrids with antibacterial activity.

In recent years, a prokaryotic equivalent of targeted protein degradation, known as BacPROTAC technology, has also been developed. It enables the design of molecules that activate protein degradation mechanisms intrinsic to prokaryotic cells, directed against specific bacterial targets. This approach offers the potential for more selective eradication of particular microorganisms, including those highly resistant to currently available antibacterial agents.

Conclusions. The problem of antimicrobial resistance represents one of the most serious challenges facing modern medicine and pharmacy. Currently, advanced preclinical and clinical studies are underway on small-molecule peptides and peptidomimetics, antivirulence agents, conjugates of antibiotics, as well as compounds designed to induce the degradation of essential bacterial proteins. These approaches offer hope for the development and approval of new antibacterial drugs in the future, with a reduced risk of resistance development - an important step toward addressing the global challenge of resistance to currently available antibacterial therapies.

Keywords: antimicrobial resistance, peptidomimetics, conjugates, virulence factors, PROTAC.

© Farm Pol, 2024, 80(12): 803–815